Therapiemöglichkeiten

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Operative Therapie

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Dieser Abschnitt zeigt die charakteristischen Vorgehensweisen zur operativen Therapie neuroendokriner Tumore auf:
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Magen

1)
Magen NEN Tumoren (ECL-Tumoren) Typ 1 (in Verbindung mit einer atrophischen Gastritis) und Typ 2 (im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN-1)): die meisten Tumoren treten multipel und in Größen von einigen Millimetern bis zu einem Zentimeter auf. Sie sind nur endoskopisch zu beobachten und abzutragen, eine chirurgische Resektion ist nicht sinnvoll (siehe auch: endoskopische Therapie). Im Falle sehr seltener Wachstumstendenz über ein bis 2 cm kann eine kombinierte Therapie aus endoskopischer Markierung und laparoskopischer Vollwandresektion mittels eines Klammernahtgerätes vorgenommen werden, bevor eine klassische Magenwandresektion angestrebt wird.  
2)
Magen NEN Tumoren ohne o.g. Anamnese und mit einer Größe bis sowie über 2cm: Auch die Magentumoren ohne Typ1 und Typ2 Zugehörigkeit, die unter 2cm Größe liegen sollten entweder beobachtet und ggf. endoskopisch abgetragen oder wie oben beschrieben mit einer endoskopisch-laparoskopischen Operation entfernt werden. Die danach erhaltende histologische Aufarbeitung des Tumors und seiner Randgebiete (Ki-67, histologischer Resektionsabstand, lymphatische Infiltration) sowie die vorliegende Schnittbilduntersuchung und das Ergebnis der Laparoskopie werden über eine möglicherweise weitergehende Magenteilresektionen mit systematischer Lymphknotenentfernung entscheiden.
3)
Wenig differenzierte und entdifferenzierte neuroendokrine Magenkarzinome (NEC ; Ki-67>20%) sind bei Diagnose schon relativ groß (meist >3cm), haben oft schon Lymphknotenmetastasen gesetzt und werden in Abhängigkeit der Gesamterkrankung (Fernmetastasen) wie klassische Magenkarzinome mit Gastrektomie und D2 Lymphknotendissektion operiert. Im Falle fehlender lokaler Beschwerden aber nachgewiesener multipler Fernmetastasen ist oft eine nur eingeschränkte Operationsindikation gegeben.
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Zwölffingerdarm (Duodenum)

Zunehmend werden NEN des Duodenums heute als Zufallsbefunde in einer ÖGD entdeckt und stellen oft kleine sporadisch auftretende klinisch symptomlose Tumoren dar, die durch Probebiopsie diagnostiziert und endoskopisch kontrolliert werden können (am Anfang ½ jährliche Abstände). Auch hier ist vor einer Übertherapie zu warnen.

Besondere Bedeutung erhalten sie, wenn die Papilla Vateri betroffen ist, da hier oft eine weitergehende Wachstumstendenz in Richtung des Pankreas erfolgt und eine wiederkehrende Hyperbilirubinämie sowie eine Pankreatitis auftreten kann. In diesen Fällen ist eher eine Operation zu empfehlen, die jedoch in der Mehrzahl zu einer Pyloruserhaltenden partiellen Pankreato-Duodenektomie (PPPD-Traverso/Whipple) führen wird.

Funktionell aktive (z.B. Gastrin produzierende) und größenprogrediente sporadische NEN des Duodenums werden mittels lokaler   Vollwandresektion des Duodenums operiert, die mit einer systematischen Lymphknotendissektion um das gesamte Pankreas kombiniert werden sollte (metastasieren meist primär lymphogen). Nur im Falle der im Rahmen des MEN-1 (Multiple Endokrine Neoplasie Typ I) auftretenden duodenalen Gastrinome ist eine vollständige Duodenumentfernung mit Lymphknotendissektion und zwangsläufig auch einer Pankreaskopfresektion (PPPD) notwendig. Sie verspricht eine biochemische Heilung in mehr als 2/3 der Fälle, wobei dies bei weniger ausgedehnten Resektionen nur in unter 20% zu erwarten ist.
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Bauchspeicheldrüse (Pankreas)

Die neuroendokrinen Neoplasien der Bauchspeicheldrüse werden nach ihren klinisch bedeutendsten hormonellen Befunden in funktionell aktive Insulinome, Gastrinome, Glukagonome, Vipome etc. und die funktionell inaktiven NEN eingeteilt. Die Prognose der Tumoren ist dabei von der Größe, der Ki-67 Rate, der Metastasierung und dem Alter der Patienten abhängig, welches somit auch immer bei der Beurteilung der Operationsindikation mit betrachtet wird. 

Eine Ausnahme stellen die Insulinome dar, die meist (>85%) gutartig sind und aufgrund der biochemischen Bedeutung des Insulins schon oft als kleine Tumoren klinisch auffällig werden. Hier können bei Tumoren bis 2 cm lokale Tumorentfernung und umschriebene Resektionen der Bauchspeicheldrüse angestrebt werden. Ausgeschlossen werden sollte jedoch eine familiäre Erkrankung des MEN-1 und eine Erkrankung größerer Teile oder des gesamten Inselzellapparats (Insulinomatose, Nesidioblastose), die früher nur bei Kindern diagnostiziert wurden und im Erwachsenenalter teilweise zu frühen Rezidiven der Erkrankung führten. Besonderes Wissen um diese Erkrankung sollte deshalb vorausgesetzt werden.

 Alle anderen NEN des Pankreas werden in Abhängigkeit von der Größe und Lage des Tumors, möglicher Lymphknoten und Fernmetastasen und des Allgemeinzustandes der Patienten mittels Tumor- und Teilresektion des Pankreas einschließlich ausgedehnter Lymphknotendissektion und gegebenenfalls synchroner oder metachroner Lebermetastasen-Entfernung behandelt. Inwieweit die Entfernung des Primärtumors bei eingetretener und nicht vollständig entfernbarer Fernmetastasierung sinnvoll ist, kann nur im Einzelfall anhand der biochemischen Aktivität, möglicher zusätzlicher lokaler Komplikationen und dem Alter sowie Allgemeinzustand des Patienten entschieden werden.
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Dünndarm

Die klassischen Karzinoide oder besser beschrieben als neuroendokrine Neoplasien des Dünndarms (NEN-Dünndarm) produzieren Serotonin sowie andere Botenstoffe, die zu Durchfällen und   der Flush-Symptomatik führen. Von besonderer Bedeutung ist jedoch auch die Herzschädigung durch diese Stoffe (Karzinoid-Herz) und die Behinderung der normalen Gefäßdurchblutung des Dünndarms aufgrund einer Gefäßverengung und vermehrter Bindegewebsvermehrung der Umgebung.

 Die operative Entfernung des Primärtumors, möglicher Zweittumoren im Dünndarm (bis zu 25%) und betroffener Lymphknoten sowie Lymphknotengebiete ist immer zu empfehlen und auch noch indiziert, wenn eine Heilung aufgrund von Fernmetastasen nicht möglich ist. Hierzu wurden Operationstechniken entwickelt, die trotz ausgedehnter Lymphknotenentfernung betroffener Bereiche die Durchblutung des Darms erhalten lassen,   um so das früher befürchtete Kurzdarmsyndrom nach ausgedehnten Operationen weitgehend vermeiden zu können.          So ist beim NEN des Dünndarms auch bei multiplen Fernmetastasen in Leber und Knochen die palliative abdominelle Resektion zur Verbesserung der Lebensqualität anzustr

eben.  Inwieweit bei vorliegender Flush-Symptomatik eine Teilentfernung von Lebermetastasen zu einer Verlängerung der Lebenserwartung führen kann (z.B. durch verminderte Herzbelastung) wird für Resektionen über 80-90% der Tumormasse unterstellt, ist bisher jedoch nicht eindeutig nachgewiesen.
Die Therapie besteht in der Entfernung eines Dünndarmsegmentes (Segmentresektion mit Entfernung benachbarter Lymphknoten
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Wurmfortsatz (Appendix)

Die klinisch pathologisch am häufigsten nachgewiesenen NEN sind die der Appendix, wenn sie auch meist Zufallsbefunde einer Appendektomie bei Appendizitis darstellen. Bis zu einer Größe von 2cm, ohne Infiltration des umgebenen Fettgewebes und ohne nachgewiesene Lymphangiosis sind die Tumoren an der Spitze und in der Mitte der Appendix damit vollständig entfernt. Nur bei größeren Tumoren, positiven Resektionsrändern, einer Infiltration der Umgebung oder einer Lymphangiosis carcinomatosa wird die nachfolgende Hemikolektomie empfohlen. Doch auch hier ist die Abwägung des Operationsrisikos (heute bei Dickdarmoperationen sehr gering) gegenüber der möglichen Tumorpersistenz bzw. des Rezidivs (meist gering) kritisch vorzunehmen.

Eine Besonderheit stellen die sogenannten Becherzellkarzinoide der Appendix dar, die als Mischtumoren mit Adenokarzinomen gelten und mittels Hemikolektomie und Umgebungsresektion (Peritoneum) operiert werden.
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Dickdarm (Colon und Rectum)

Neuroendokrine Tumoren des Dickdarms werden meist spät entdeckt, verhalten sich eher wie klassische Adenokarzinome des Dickdarms und werden wie diese chirurgisch mittels Kompartiment-Resektion an den anatomischen und entwicklungsgeschichtlichen Grenzen (Hemikolektomie etc.) reseziert.  

Die Anzahl diagnostizierter NEN des Rektums nimmt stetig durch Früherkennung kleiner Tumore (<2cm) zu, die in der Regel hormonell inaktiv sind und durch Schlingen- oder transanale Vollwandresektion sicher entfernt werden können. Hier ist vor einer zu aggressiven Therapie mit z.B. dem Verlust der Sphinkter-Funktion unbedingt zu warnen. Größere Tumoren mit Ki-67 über 5% sind dagegen wie Adenokarzinome des Rektums mittels Resektion und Mesorektaler Exzision zu behandeln.
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Seltene Lokalisationen

Neuroendokrine Neoplasien   werden jedoch auch in seltenen Lokalisationen , wie der Niere, der Mamma und der Prostata diagnostiziert. Hier wird die Differenzierung des Tumors (Ki-67), seine hormonelle Aktivität (z.B. Reninproduktion) und die Größe sowie die lymphatische und hämatogene Fernmetastasierung das weitere Vorgehen bestimmen.

Serum-Chromogranin A (CgA), PET-CT mittels 68 Gallium-Dotatoc oder einem anderen Somatostatin-Analogon und die histologische und immunhistochemische Beurteilung des Tumors sind deshalb heute vor jeder Entscheidung bzgl. auch der Therapie solch seltener Tumoren unumgänglich.
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Fernmetastasen

Fernmetastasen in Leber und Lunge wie auch selten in Knochen und ZNS stellen bei Einzelmetastasen und vollständig entferntem Primärtumor eine Operationsindikation dar. Palliative Ansätze zur Verhinderung pathologischer Frakturen oder der Freilegung eingeschlossener Nervenstränge mit neurologischen Symptomen sind ebenso unbestritten.

Dagegen ist die chirurgische Behandlung der Patienten mit lokal entferntem Primärtumor und multiplen Lebermetastasen weiterhin nicht eindeutig gesichert. Für hormonell aktive Metastasen und fehlender biochemischer Heilung wird die Operation bei Reduktion von 80-90% der Lebermetastasen meist befürwortet, wohingegen dies nicht   gleichermaßen für Patienten mit funktionell inaktiven Tumormetastasen akzeptiert wird.

Auch werden Patienten mit metachron entstandenen Metastasen und geringer Ki-67-Aktivität eher von   einer lokalen chirurgischen Therapie profitieren, als dies für solche mit synchronen Metastasen und hohem Ki-67 gilt.     Insgesamt ist also nur die Vielzahl der Befunde nach Beurteilung durch ein entsprechend versiertes Gremium als Grundvoraussetzung zu sehen, eine sinnvolle chirurgische Maßnahme in das Gesamtkonzept verschiedener Therapien integrieren zu können.
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P. Goretzki (Neuss), 2015
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